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前沿 | 发现癌症免疫治疗靶向候选者

2024-04-15 14:04:46 5

近日,中山大学林天歆教授、黄健教授联合在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表文章“Type III interferon inhibits bladder cancer progression by reprogramming macrophage-mediated phagocytosis and orchestrating effective immune responses”,在这项研究中,我们证明了小鼠膀胱肿瘤细胞中异位Ifnλ3的表达增强了T细胞和巨噬细胞肿瘤的免疫力,从而进一步提高了免疫检查点抑制的功效。此外,IFN-λ3 表达升高与效应免疫细胞浸润的存在以及免疫检查点阻断疗法在人膀胱尿路上皮癌中的疗效呈正相关。这些发现表明,IFN-λ促进T细胞介导和非T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,使其成为膀胱癌免疫治疗靶向的潜在候选者。

图片关键词

https://jitc.bmj.com/content/12/4/e007808

研究背景

膀胱尿路上皮细胞癌 (UCB) 是少数常规接受免疫疗法治疗的实体恶性肿瘤之一。最令人兴奋的方法是免疫检查点抑制剂,特别是程序性细胞死亡蛋白 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 抑制剂,这代表了一些局部晚期或转移性 UCB 患者的重大治疗突破。然而,许多患者的临床结果仍然不尽如人意。全面了解负责抗肿瘤免疫的基本细胞和分子机制可能会促进发展更加优化的治疗策略。

在肿瘤进展过程中,需要干扰素 (IFN) 来激活有效的免疫反应。它们在重新激活免疫细胞以进行免疫疗法介导的肿瘤消退方面发挥着核心作用。目前,IFN细分为三大类:I型(α1-13,β,ε,κ,ω),II型(γ)和最近描述的III型(λ)。预先存在的 IFN 特征,尤其是 I 型 IFN,与包括 UCB 在内的各种人类癌症类型中的免疫检查点抑制剂治疗效果高度相关。然而,与IFN-α治疗相关的有限疗效和与全身症状相关的不良事件限制了对其临床应用的热情。

III型IFN与IFN-α有关,在人类中由4个IFNL基因(IFNL1、IFNL2、IFNL3和IFLN4)组成,在小鼠中仅由2个功能性IFNL基因(Ifnl2和Ifnl3)组成。IFN-λ 在感染、自身免疫和癌症中起着至关重要的作用。IFN-λ 的抗肿瘤活性已在多种小鼠模型中报道,包括黑色素瘤、纤维肉瘤和肺癌。在人体中,IFN-λ已被证明可直接诱导各种肿瘤细胞凋亡或刺激单核细胞来源的巨噬细胞(Mφ)分化、细胞毒性、吞噬作用和促炎细胞因子分泌,从而在体外介导免疫应答。尽管 IFN-λ 诱导的 STAT1 激活比 IFN-α 弱,但它仍然可以以细胞类型依赖性方式触发有效的免疫反应,包括在上皮细胞和髓系细胞中。因此,基于IFN-λ的疗法,单独使用或与其他免疫疗法联合使用,有可能克服与基于IFN-α的治疗相关的不良反应。

研究结果

在这项研究中,我们使用小鼠MB49膀胱肿瘤模型,构建表达小鼠IFN-λ3的逆转录病毒载体,并转导肿瘤细胞,以评估IFN-λ3在免疫熟练肿瘤和T细胞缺陷肿瘤中的抗肿瘤作用。此外,使用人膀胱癌样本(队列 1,n=15)进行免疫组化和多重免疫荧光分析,以评估 IFN-λ3 在人膀胱癌中的表达模式,并将其与免疫细胞浸润相关联。在新辅助免疫治疗队列(队列 2,n=20)中进行免疫组化分析,以评估 IFN-λ3 表达与病理完全缓解率之间的相关性。

在免疫熟练的肿瘤中,肿瘤细胞中异位 Ifnl3 表达显著增加了细胞毒性 CD8 T 细胞、Th1 细胞、自然杀伤细胞、促炎巨噬细胞和树突状细胞的浸润,但减少了中性粒细胞浸润。转录组学分析显示,许多与有效免疫反应相关的基因显著上调,包括淋巴细胞募集、活化和吞噬作用,这与抗肿瘤免疫浸润和肿瘤抑制的增加一致。此外,IFN-λ3 活性使免疫熟练的肿瘤对抗 PD-1/PD-L1 阻断敏感。在 T 细胞缺陷肿瘤中,增加的 Ly6G+–Ly6CI-A/I-E 巨噬细胞仍增强了 Ifnl3 过表达肿瘤中的肿瘤细胞吞噬作用。IFN-λ3在人膀胱癌中由肿瘤和基质细胞表达,IFN-λ3高表达与效应免疫浸润和免疫检查点阻断治疗的疗效呈正相关。

研究结论

据我们所知,这是第一项证明 IFN-λ 在 UCB 组织中表达并评估其表达与肿瘤浸润免疫细胞和免疫治疗效果之间关系的研究。此外,我们的研究表明,MB49 肿瘤中 IFN-λ 上调将 Mφs 重编程为抗肿瘤状态,增强吞噬作用和炎性细胞因子分泌,并激活适应性免疫以抑制肿瘤进展。由于IFN-λ可以促进T细胞缺陷小鼠的吞噬细胞重编程,因此我们认为IFN-λ介导的抗肿瘤免疫是控制ICB难治性肿瘤的潜在机制。(来源:转化医学网

参考资料:

https://jitc.bmj.com/content/12/4/e007808

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