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前沿 | 赵亚杰等发现迄今最强的导致肥胖的基因突变

2024-04-15 14:04:46 5

目前,全世界已有超过10亿人患有肥胖症,且这一数字正在快速增加中。肥胖是可预防死亡的第二大原因,肥胖增加了患2型糖尿病、心血管疾病以及癌症等疾病的风险。

肥胖已成为一个重大公共卫生问题,然而,为什么有些人更容易肥胖?背后的遗传原因目前还不完全清楚。

2024年4月4日,剑桥大学 John Perry 团队(赵亚杰为第一作者)在 Nature Genetics 期刊发表了题为:Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease 的研究论文。

该研究通过对大规模人群队列数据进行全外显子组基因负担分析,发现了对肥胖风险影响最大的两个基因突变——BSN和APBA1基因的罕见功能缺失突变,并揭示了它们导致肥胖的潜在机制,为开发针对肥胖的新疗法提供了潜在靶点。

论文通讯作者 John Perry 教授表示,这一发现再次证明了大规模人类群体遗传研究的力量,可以提高我们对疾病生物学基础的理解。该研究发现的BSN基因突变是迄今为止观察到的对肥胖、2型糖尿病和脂肪肝疾病的影响最大的基因突变,还强调了一种新的调节食欲控制的生物学机制。

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之前在小鼠身上进行的研究强调了瘦素-黑皮素通路在食欲和体重调节中的作用,该通路中的罕见基因功能缺失突变会导致严重早发性肥胖症。此外,基于大规模人群的全基因组关联研究(GWAS)已经确定了数百个与成年人体重指数(BMI)相关的常见基因突变,但这些突变大多在非编码区域,单独来看,每个突变的影响都很小,而累计起来,迄今为止发现的约1000个常见基因突变仅解释了人群中6%的BMI变化。

在这项研究中,研究团队对来自英国生物样本库(UK Biobank)的419668人的全外显子组测序(WES)数据进行了全外显子组关联研究(ExWAS),发现了两个基因BSN和APBA1的罕见功能缺失突变,其肥胖效应远远大于已知的肥胖相关基因(例如MC4R)。研究团队与阿斯利康合作,利用其巴基斯坦队列(141046人)和墨西哥队列(37800人)中复现了他们的发现,从而确定了BSN和APBA1的罕见功能缺失突变与肥胖有着显著且可信的关联,且这一关联在欧洲血统、亚洲血统和美洲血统的人群中都存在。

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与大多数其他肥胖相关基因不同的是,BSN和APBA1的罕见突变与儿童期肥胖无关,其肥胖风险直到成年期才显现。其中,BSN功能缺失突变将严重肥胖(BMI≥40) 风险增加了6倍,还显著增加了患2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的风险。据UK Biobank的数据,大约6500个人中有1人携带BSN功能缺失突变。

先前的研究已经发现了几个与肥胖相关的基因变异,这些变异从儿童时期起就产生了很大的影响,通过大脑中的瘦素-黑素皮质素通路发挥作用,该通路在食欲调节中起着关键作用。

之前发现的大脑中的瘦素-黑皮素通路的基因突变,通过调节食欲,在儿童时期就导致肥胖。而此次发现的BSN和APBA1都编码在大脑中发现的蛋白质,但目前尚不清楚它们是否参与了瘦素-黑皮素通路。此外,与先前发现的基因不同,BSN和APBA1突变与儿童肥胖无关,只导致成年期肥胖。因此,研究团相信他们可能发现了一种新的肥胖生物学机制,不同于之前发现的肥胖相关基因突变。

之前的研究显示,BSN和APBA1基因可能于阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关,研究团队认为,这表明年龄相关的神经退行性疾病可能影响着食欲控制。(来源:生物世界

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41588-024-01694-x

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